Защита и регенерация функциональных групп статья. Планирование многостадийных синтезов. Использование защитных групп в синтезе. Удаление S -бензгидрильной защиты

В многостадийном синтезе, как правило, приходится иметь дело с полифункциональными соединениями. При этом возникают две проблемы.
1) Не все функциональные группы совместимы в одной молекуле. Так, например, эфир -аминокислоты неустойчив - он легко образует гетероцикл (дикетопиперазин) наряду с полимером:

Нельзя получить магний- или литийорганическое соединение, содержащее в молекуле карбонильную функцию, и т.д.

2) Один и тот же реагент может взаимодействовать с разными функциональными группами.

В рассмотренных ситуациях используют избирательную блокаду тех или иных функциональных групп, создавая так называемые защитные группы, маскирующие данную функцию. Так, например, реакция Кневенагеля между ванилином и малоновой кислотой осложняется другими реакциями, связанными с наличием фенольной ОН-группы. Поэтому ОН-группу ванилина блокируют, "защищают" .

Таким образом, задача использования защитных групп включает два момента: создание защитной группы и удаление, после проведения необходимых изменений в молекуле.

Одну и ту же функциональную группу можно защитить различными способами. Вот, например, некоторые способы создания и удаления защитных групп для спиртов:

Конкретную защитную группу выбирают с учетом реагентов и условий реакции так, чтобы в этих условиях защитная группа не разрушалась.

Например, группа ТНР устойчива в щелочных условиях (рН 6-12), но неустойчива к водным растворам кислот и к кислотам Льюиса. ТНР группа относительно устойчива к действию нуклеофилов и металлоорганических соединений, к гидридам, гидрированию и действию окислителей.

Одной из наиболее популярных защитных групп для спиртов является трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) группа. Эфиры спиртов с этой группой устойчивы к действию многих реагентов, причем защитная группа легко удаляется в условиях, не затрагивающих другие функциональные группы. TBDMS защита приблизительно в 10 4 раз более устойчива к гидролизу, чем триметилсилильная (TMS) защита.

Здесь нет нужды подробно останавливаться на использовании различных защитных групп, поскольку в настоящее время имеются исчерпывающие монографии на эту тему . Большое достоинство монографий - наличие в них корреляционных таблиц, позволяющих предсказать поведение данной защитной группы в тех или иных условиях.

Сейчас выработаны определенные стратегии, позволяющие использовать защиту различных групп в процессе данного синтеза. Эти подходы изложены в обзоре .

В настоящее время выделяют две основные стратегические линии при использовании защитных групп: а) принцип "ортогональной стабильности" и б) принцип "модулированной лабильности". Эти принципы относятся к тем случаям, когда в процессе синтеза одновременно используются несколько различных защитных групп.

Принцип ортогональной стабильности требует, чтобы каждая из используемых защитных групп удалялась в таких условиях, в которых остальные защитные группы остаются без изменений. В качестве примера можно привести сочетание тетрагидропиранильной, бензоильной и бензильной групп.

При таком подходе данную защитную группу можно удалить на любой стадии синтеза.

Принцип модулированной лабильности подразумевает, что все используемые защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью, например:

При этом наименее кислотно-чувствительную метоксиметильную защитную группу нельзя удалить, не затронув остальные защитные группы.

В настоящее время в арсенале химика-синтетика имеется большое число различных защитных групп. Однако, синтез надо стремиться планировать так, чтобы обойтись либо совсем без защитных групп, либо свести их применение к минимуму. Здесьуместнопривестиоченьважнуюфразуизобзора : "The best protecting group is no protecting group".("Самая лучшая защитная группа - отсутствие защитной группы")

Следует помнить, что использование защитных групп в синтезе требует дополнительных операций. Это удлиняет и удорожает синтез. Кроме того, применение защитных групп, как правило, отрицательно сказывается на выходе целевого продукта.

Выбор стратегии анализа

Как уже было сказано, в ходе анализа надо использовать как можно больше стратегических подходов. Однако, часто одна из стратегических линий оказывается основной, определяющей в анализе (и, соответственно, в синтезе). Рассмотрим в качестве примера анализ молекулы луцидулина - алкалоида, содержащегося в некоторых видах плаунов (Lycopodium ).

Наличие в молекуле луцидулина группировки

легко создаваемой реакцией Манниха, однозначно подсказывает первое расчленение, дающее значительное упрощение структуры:

По существу, задача синтеза луцидулина сводится к задаче синтеза ТМ38. В структуре молекулы этого соединения видно определенное расположение карбонильной группы в кольце А по отношению к кольцу В, которое побуждает воспользоваться трансформом Робинсона. Тогда анализ ТМ38 будет выглядеть следующим образом.

Анализ 1

Соединение (35) содержит ретрон аннелирования по Робинсону, в соответствии с которым и проводим дальнейшие расчленения:

Таким образом, рассмотренный анализ ТМ38 привел к доступным соединениям: эфиру кротоновой кислоты, ацетону и метилвинилкетону. Этот анализ позволяет спланировать построение скелета молекулы ТМ38, однако не дает возможности создать нужные стереосоотношения в молекуле. Для решения этой задачи следует руководствоваться другой стратегией, а именно базирующейся на стереохимии.

В основе структуры ТМ38 находится система цис-декалина, создавать которую можно, базируясь на таких мощных реакциях (см. табл.1), как реакция Дильса-Альдера и сигматропные перегруппировки, которые идут стереоселективно.

Рассмотрим остов молекулы ТМ(38) (36). Добавление двух кратных связей в структуру (36) формирует ретрон перегруппировки Коупа в (37), а соответствующий трансформ приводит к ретрону Дильса-Альдера в молекуле (38).

Анализ 2.

Полученное соединение (39) малопригодно в качестве диенофила в реакции Дильса-Альдера (отсутствует электроноакцепторная группа). Учитывая это, а также то, что остов (36) не содержит необходимых функциональных групп, модифицируем молекулу (37), введя в нее группы, легко превращаемые в карбонильные:

В этом случае остов (36) превращается в промежуточное (в синтезе ТМ38) соединение (40), анализ которого теперь очевиден.

Анализ 3

Конечно, в процессе синтеза вместо кетена в реакции Дильса-Альдера лучше использовать его синтетический эквивалент - a-хлоракрилонитрил. Диен (42) может быть получен изомеризацией несопряженного диена – продукта восстановления анизола по Берчу:

На данном этапе синтеза характер задачи меняется. Теперь надо спланировать синтез ТМ38 из заданного соединения (40), подход к которому продиктован предшествующей стереохимической стратегией. По существу, необходимо видоизменить и переместить в соседнее положение функциональную группу в ТМ38. Наиболее рационально такой подход осуществить на базе создания кратной связи С=С между соседними положениями молекулы. Такая практика, кроме того, позволит контролировать стереохимию реакций за счет особенностей цис-декалиновой системы.

В молекуле (43) поднятое вверх шестичленное кольцо (А) создает стерические препятствия подходу реагента к С=С связи сверху (это хорошо видно на модели).

ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ , временно вводятся в орг. соед. для сохранения при хим. реакциях определенных реакц. центров. 3. г. должны отвечать след. требованиям: а) избирательно защищать (блокировать) определенные функц. группы; б) быть устойчивыми к намеченным превращ. молекулы; в) избирательно удаляться, регенерируя исходную группу в условиях, когда остальные части не изменяются. 3. г. вводят с помощью реакций замещения, присоединения, и др. Для осн. функц. групп (ОН, СО, СООН, NH 2 , NHR, SH) известно более 1200 защитные группы Очень часто защитные группы используют в пептидных синтезах; благодаря их использованию осуществлен полный синтез мн. сложных орг. молекул, например, . бычьей . Ниже приведены наиб. распространенные защитные группы Алкильные и близкие к ним по строению группы защищают ОН, СООН, SH с образованием соотв. . и сульфидов. Способы удаления таких 3. г.: метильной - действием ВВr 3 , Me 3 SiI с гидроксильной или щелочным с карбоксильной группы; аллильной - в с послед. гидролизом; b-метоксиэтоксиметильной СН 3 ОСН 2 СН 2 ОСН, -обработкой кислотами Льюиса, такими, как ZnBr 2 , TiCl 4 ; метилтиометильной CH 3 SCH 2 - действием Hg, Ag, Сu. Арилалкильные группы защищают NH 2 (NHR), ОН, СООН, SH с образованием соотв. замещенных . простых и сложных эфиров, сульфидов. Примеры таких 3. г.: бензильная - легко удаляется в условиях . п -метоксибензильная селективно снимается при 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном, трифенилметильная - наряду с гидрогенолизом удаляется в кислой среде. Гетероциклич. группы используют для защиты ОН и SH с образованием смешанных ацеталей и тиоацеталей. Тетрагидропиранильная и тетрагидрофурильная 3. г. устойчивы к действию металлоорг. реагентов и легко удаляются при действии кислот; тетрагидротиопиранильная и тетрагидротиенильная устойчивее к кислотам, однако легко гидролизуются в присутствии Hg и Ag. Алкилиденовая и арилалкилиденовая группы защищают первичные амины, 1,2- и 1,3-диолы с образованием соотв. азометинов, циклич. ацеталей и кеталей. Такие защитные группы , например, метиленовая, этилиденовая, изопропилиденовая, бензилиденовая и ее аналоги, легко удаляются при кислотном гидролизе. Ацильные группы защищают ОН, NH 2 (NHR), SH с образованием сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, тиоэфиров, уреидов. Эти группы, например, формильная, ацетильная, бензоильная, пивалоильная, 1-адамантоильная, достаточно устойчивы в кислой среде и легко снимаются действием оснований или LiAlH 4 . Адамантоильная группа, в отличие от остальных ацильных, устойчива к действию магний- и литийорг. соединений. Алкоксикарбонильные группы близки по свойствам к ацильным. N-Фенилкарбамоильная группа более устойчива к щелочному гидролизу. Силильные группы защищают ОН, SH, NH 2 (NHR), СООН, образуя силиловые эфиры и силилзамещенные амины. Триметил-, триэтил-, триизопропил-, трет -бутилметил-, трет -бутилдифенилсилильные группы (в этом ряду увеличивается устойчивость в условиях кислотного гидролиза) легко удаляются при действии фторид-аниона; последние две из перечисленных силильных групп - одни из наиб. универсальных и наиб. часто используемых защит ОН. Алкоксильные и близкие к ним по строению группы защищают карбонильную ф-цию, образуя ацетали и дитиоацетали, в т. ч. циклические. Такие защитные группы , например, диметокси-, диэтокси-, этилендиокси- и пропилендиоксигруппы, удаляют кислотным гидролизом, причем циклич. защитные группы более устойчивы, а скорость гидролиза пропилендиоксигруппы выше, чем этилендиоксигруппы. Ди(метилтио)-, ди(бензилтио)-, этилендитио- и пропилендитиогруппы гидролизуются в нейтральных условиях в присутствии Hg, Ag, Cu. Азотсодержащие группы защищают карбонильную ф-цию с образованием оксимов, гидразонов, азометинов, карбоксильную - с образованием гидразидов; указанные производные удаляются действием кислот. Лит.: Защитные группы в органической химия, пер. с англ., М., 1976; Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, N.Y., 1981, В . Г. Яшунский.

Выберите первую букву в названии статьи.

Сама по себе идея применения защитных групп известна в общей орга­нической химии. Вот классический пример. Нужно пронитровать анилин и получить n-нитроанилин. Азотная кислота - сильный окислитель, а анилин легко окисляется. Следовательно, нитровать его непосредственно нельзя. По­этому аминогруппу анилина предварительно защищают: превращают в аце­тат, гораздо более устойчивый к окислителям, затем нитруют и в заключение удаляют защиту с аминогруппы щелочным гидролизом:

Здесь все просто. Анилин содержит два весьма различных по характеру реакционных центра - аминогруппу и ароматическое ядро. Поэтому избира­тельно защитить один из них не составляет проблемы. Продукт реакции - п-нитроанилин – весьма устойчивое соединение и легко переживает условия достаточно жесткого щелочного гидролиза. Следовательно, удаление защиты также не вызывает затруднений. В химии углеводов дело обстоит несравнен­но сложнее. Прежде всего, здесь функциональные группы весьма сходны, так что ввести защиту избирательно - а в этом весь смысл такой операции -весьма непросто. Таких групп в молекуле несколько (чтобы не сказать мно­го), а защитить нужно все, кроме одной двух. Понятно, что это обстоятельст­во, вообще говоря, не упрощает задачу. Наконец, сами углеводы и практиче­ски все их производные - соединения достаточно высоко реакционноспособные. Из-за этого возможности воздействий, пригодных для удаления защит на заключительных стадиях, а следовательно, типы применяемых защитных групп жестко ограничены.

Основные требования к защитным группам достаточно очевидны. Во-первых, они должны допускать избирательное введение. Во-вторых, сами защиты должны быть вполне устойчивы в условиях основной реакции. В-третьих, защиты должны допускать удаление в условиях, обеспечивающих сохранность как самой углеводной структуры, так и, разумеется, результатов главной реакции, ради осуществления которой и возводились защитные со­оружения. Наконец, не столь принципиально, но весьма немаловажно, чтобы реакции введения и удаления защитных групп проходили с высокими выхо­дами: иначе весь многостадийный синтез будет сопряжен со слишком значи­тельными потерями.

Из всего перечисленного наибольшие затруднения вызывает избира­тельное введение. Здесь нет каких-то разработанных правил, следуя которым можно механически выбрать необходимую последовательность превращений и типы защитных групп. Тем не менее есть ряд хорошо разработанных реак­ций, ведущих к образованию защит, и ряд принципов обеспечения их региоспецифичности. Так что сейчас грамотный синтетик может составить реаль­ный план синтеза, ведущего к избирательному освобождению любой функ­циональной группы в любом моносахариде. Но, подчеркнем еще раз, это не механическое применение готовых правил, а творческий процесс, требую­щий тщательного учета задач конкретного синтеза и выбора оптимальной схемы из ряда возможных. Поэтому не будем пытаться дать, так сказать, ал­горитм для избирательной защиты функций, а опишем лишь некоторые эле­ментарные приемы, применяемые в химии углеводов для этой цели.

Рассмотрим D-глюкозу. Пусть нам надо защитить все гидроксильные группы, кроме гидроксила при С-6. Такая задача сравнительно проста, так как интересующий нас гидроксил первичный и заметно отличается по реак­ционной способности от остальных гидроксилов в молекуле - вторичных спиртовых и полуацетального. Эту повышенную реакционную способность и используют на ключевой стадии синтеза. Глюкозу обрабатывают трифенил- метилхлоридов (тритилхлоридом, как его часто сокращенно называют) в пи­ридине. При реакции тритилхлорида со спиртами образуются простые тритиловые эфиры. Тритильная группа весьма объемиста, поэтому тритилирование пространственно более затрудненных вторичных спиртов проходит медлен­но, тогда как первичные тритилируются легко. Благодаря этому тритилиро­вание глюкозы проходит с высокой избирательностью и ведет к образованию тритилового эфира 12. Все остальные гидроксилы можно далее защитить ацетилированием уксусным ангидридом в пиридине. В полученном произ­водном 13 все функциональные группы защищены, но защищены по-разному. Тритиловый эфир может быть разрушен кислотным гидролизом в таких условиях, которые не затрагивают сложные эфиры - ацетаты. Продук­том такого гидролиза является тетраацетат 14, в котором свободен единст­венный гидроксил - при С-6.

Обратите внимание, каким парадоксальным путем идет этот синтез: для того, чтобы избирательно освободить гидроксил при С-6, мы начинаем с того, что его защищаем. И тем не менее конечная цель достигается весьма успешно. Пример характерен в двух отношениях: во-первых, химия углево­дов в части логики введения избирательных защит полна таких парадоксов, а во-вторых, использование избирательного тритилирования является общим (что редко в этой области) методом освобождения первичного гидроксила в сахарах.

Другой участок в молекуле моносахарида, также обладающий специ­фическими свойствами,- это гликозидный центр. Для его избирательной за­щиты чаще всего применяют синтез низших гликозидов, в простейшем слу­чае путем катализируемой кислотами конденсации моносахаридов со спир­тами (синтез гликозидов по Фишеру). Наиболее распространенные произ­водные для этой цели - метилгликозиды, каковы, например а-метил-D-глюкопиранозид (15), α-метил-D-рамнопиранозид (16) или β-метил-L-арабинопиранозид (17). Для расщепления метил-гликозидов необходимо произвести достаточно жесткий кислотный гидролиз или ацетолиз, что не всегда приемлемо по условиям устойчивости основного продукта. Чтобы из­бежать этого осложнения, пользуются бензил-гликозидами (например, (β-бензил-D-галактопиранозидом (18)), в которых защита может быть удалена в специфических условиях путем гидрогенолиза над палладиевым катализато­ром (см. схему).

Наибольшие трудности возникают при необходимости избирательной защиты части вторичных Гидроксилов моносахаридов, так как эти группы обладают наиболее близкими химическими свойствами. Чаще всего ключе­вой стадией в таких синтезах является образование тех или иных ацеталей или кеталей. Как известно, альдегиды и кетоны способны легко конденсиро­ваться со спиртами в присутствии кислотных катализаторов с образованием ацеталей или кеталей 19. Если в реакцию вводят двухатомный спирт с под­ходящим расположением гидроксильных групп, то такая реакция приводит к аналогично построенным циклическим производным типа 20. Ацетали и ке-тали расщепляются кислотным гидролизом в сравнительно мягких условиях и весьма устойчивы к щелочам, что делает их пригодными в качестве защит­ных групп в многочисленных типах синтезов.

Для того, чтобы циклические производные типа 20 могли образовы­ваться достаточно легко, необходимо соблюдение определенных требований к структуре исходного двухатомного спирта. Две его гидроксильные группы не должны быть расположены слишком далеко одна от другой, так как в про­тивном случае вероятность замыкания цикла резко падает и реакция идет предпочтительно межмолекулярно с образованием линейных олигомеров. Кроме того, возникновение циклической системы не должно вызывать значительных дополнительных напряжений в остальной части молекулы.

По этим причинам возможность образования циклических ацеталей или кеталей подчиняется жесткому контролю со стороны всей структуры, стереохимии и конформации субстрата. В результате реакции, ведущие к та­ким алкилиденовым производным, протекают весьма избирательно и затра­гивают не все, а лишь вполне определенные гидроксильные группы моноса­харида или его частично защищенного производного. Таким образом, введе­ние алкилиденовых группировок позволяет резко нарушить монотонность функциональных групп исходных соединений и создает основу для разнооб­разных способов избирательной защиты спиртовых гидроксилов .

ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ , временно вводятся в молекулы орг. соед. для сохранения при хим. р-циях определенных реакц. центров. Защитные группы должны отвечать след. требованиям: а) избирательно защищать (блокировать) определенные функц. группы; б) быть устойчивыми к намеченным превращ. молекулы ; в) избирательно удаляться, регенерируя исходную группу в условиях, когда остальные части молекулы не изменяются. Защитные группы вводят с помощью р-ций замещения, присоединения, циклизации и др. Для осн. функц. групп (ОН, СО, СООН, NH 2 , NHR, SH) известно более 1200 защитных групп. Очень часто защитные группы используют в пептидных синтезах; благодаря их использованию осуществлен полный синтез мн. сложных орг. молекул , напр., инсулина , бычьей рибонуклеазы . Ниже приведены наиб. распространенные защитные группы. Алкильные и близкие к ним по строению группы защищают ОН, СООН, SH с образованием соотв. простых эфиров , сложных эфиров и сульфидов . Способы удаления таких защитных групп: метильной - действием ВВr 3 , Me 3 SiI с гидроксильной или щелочным гидролизом с карбоксильной группы ; аллильной - изомеризацией в виниловый эфир с послед. гидролизом ; b -метоксиэтоксиметильной СН 3 ОСН 2 СН 2 ОСН, -обработкой к-тами Льюиса, такими, как ZnBr 2 , TiCl 4 ; метилтиометильной CH 3 SCH 2 - действием солей Hg, Ag, Сu. Арилалкильные группы защищают NH 2 (NHR), ОН, СООН, SH с образованием соотв. замещенных аминов , простых и сложных эфиров , сульфидов . Примеры таких защитных групп: бензильная - легко удаляется в условиях гидрогенолиза , п-метоксибензильная селективно снимается при окислении 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном, трифенилметильная - наряду с гидрогенолизом удаляется в кислой среде. Гетероциклич. группы используют для защиты ОН и SH с образованием смешанных ацеталей и тиоацеталей. Тетрагидропиранильная и тетрагидрофурильная защитные группы устойчивы к действию металлоорг. реагентов и легко удаляются при действии к-т; тетрагидротиопиранильная и тетрагидротиенильная устойчивее к к-там, однако легко гидролизуются в присут. солей Hg и Ag. Алкилиденовая и арилалкилиденовая группы защищают первичные амины , 1,2- и 1,3-диолы с образованием соотв. азометинов, циклич. ацеталей и кеталей . Такие защитные группы, напр., метиленовая, этилиденовая, изопропилиденовая, бензилиденовая и ее аналоги, легко удаляются при кислотном гидролизе . Ацильные группы защищают ОН, NH 2 (NHR), SH с образованием сложных эфиров , карбонатов , карбаматов , тиоэфиров , уреидов. Эти группы, напр., формильная, ацетильная , бензоильная, пивалоильная, 1-адамантоильная, достаточно устойчивы в кислой среде и легко снимаются действием оснований или LiAlH 4 . Адамантоильная группа, в отличие от остальных ацильных, устойчива к действию магний- и литийорг. соединений. Алкоксикарбонильные группы близки по св-вам к ацильным. N-Фенилкарбамоильная группа более устойчива к щелочному гидролизу . Силильные группы защищают ОН, SH, NH 2 (NHR), СООН, образуя силиловые эфиры и силилзамещенные амины . Триметил-, триэтил-, триизопропил-, трет-бутилметил-, трет-бутилдифенилсилильные группы (в этом ряду увеличивается устойчивость в условиях кислотного гидролиза) легко удаляются при действии фторид-аниона; последние две из перечисленных силильных групп - одни из наиб. универсальных и наиб. часто используемых защит ОН. Алкоксильные и близкие к ним по строению группы защищают карбонильную ф-цию, образуя ацетали и дитиоацетали, в т. ч. циклические. Такие защитные группы, напр., диметокси-, диэтокси-, этилендиокси- и пропилендиоксигруппы, удаляют кислотным гидролизом , причем циклич. защитные группы более устойчивы, а скорость гидролиза пропилендиоксигруппы выше, чем этилендиоксигруппы. Ди(метилтио)-, ди(бензилтио)-, этилендитио- и пропилендитиогруппы гидролизуются в нейтральных условиях в присут. солей Hg, Ag, Cu. Азотсодержащие группы защищают карбонильную ф-цию с образованием оксимов , гидразонов , азометинов, карбоксильную - с образованием гидразидов; указанные производные удаляются действием к-т.
===
Исп. литература для статьи «ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ» : Защитные группы в органической химия , пер. с англ., М., 1976; Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, N.Y., 1981, В. Г. Яшунский.

Страница «ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ» подготовлена по материалам